El olor flota desde las concurridas carreteras, los casilleros de carne rotos y las espeluznantes escenas del crimen; Es el hedor característico de la carne podrida. A pesar de su aroma pútrido, el compuesto químico puede cumplir un propósito importante en el cuerpo humano vivo, sugiere una nueva investigación.
El compuesto, conocido como putrescina, activa un interruptor en ciertas células inmunes que les ayuda a engullir los tejidos muertos del cuerpo, según un nuevo estudio publicado en línea el 30 de enero en la revista Cell Metabolism. Eso, a su vez, podría ayudar al cuerpo a evitar enfermedades cardíacas.
Los autores estudiaron tanto células humanas como de ratón, así como ratones vivos, para revelar cómo estas células inmunes que destruyen los cadáveres, llamadas macrófagos, inventan putrescina de los restos digeridos que giran en sus barrigas.
Si su suministro de putrescina se queda corto, los macrófagos luchan por consumir células adicionales, dejando que los cuerpos se acumulen, se descompongan y rezuman sustancias nocivas en el cuerpo. Los tejidos muertos que pierden sustancias tóxicas pueden desencadenar inflamación y contribuir a enfermedades, incluida la aterosclerosis, en la que las placas grasas se acumulan en las arterias y pueden explotar, provocando ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares.
Estas células "necróticas" con fugas son "realmente un sello distintivo de lo que distingue las lesiones ateroscleróticas relativamente benignas de las que causan enfermedades", autor principal, el Dr. Ira Tabas, profesor de patología y biología celular en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, le dijo a Live Science. Putrescine es solo un miembro del equipo de limpieza del cuerpo, pero comprender su papel en la limpieza celular algún día podría ayudar a los médicos a tratar la aterosclerosis y muchas otras dolencias, como las enfermedades autoinmunes y el cáncer, agregó Tabas.
"La capacidad de los macrófagos para comer múltiples células muertas cada una es muy, muy importante para evitar estos problemas", dijo. Se estima que miles de millones, "si no billones", de células mueren en nuestros cuerpos todos los días, lo que hace que la limpieza de cadáveres sea un componente absolutamente crítico de nuestra salud cotidiana. "La base de este estudio fue descubrir qué sucede después de comer su primera célula muerta", dijo Tabas.
Un buffet de cadáveres
El proceso de eliminar las células muertas del cuerpo se llama eferocitosis, un término derivado de la frase latina "llevar a la tumba", según un comunicado que describe el nuevo estudio. Los macrófagos sobresalen en engullir y digerir los cadáveres celulares. Otras células ayudan a eliminar el tejido moribundo y enfermo cuando es necesario, pero los macrófagos se ganan la vida engullendo restos celulares.
Un macrófago individual a menudo tiene que eliminar docenas de células, si no más, para mantener la eferocitosis funcionando sin problemas, dijo el Dr. Nicholas Leeper, profesor de cirugía vascular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que no participó en el estudio. Pero nadie sabía cómo un solo macrófago podría asumir tal carga de trabajo. "Siempre ha sido un misterio", dijo.
Desvelar este misterio podría ser crítico para tratar a las personas con aterosclerosis, dijo Leeper a Live Science. La evidencia sugiere que la eferocitosis se vuelve defectuosa en las arterias enfermas, dejando que las placas de montaje se vuelvan inestables y con fugas, según una revisión de 2017 en la revista Circulation. Una vez que se rompe una placa, las proteínas secuestradas dentro de la estructura estallan y le indican a un ejército de plaquetas que se unan en el sitio. Las plaquetas perciben la ruptura como una herida que necesita coagularse, pero en efecto, las plaquetas mismas terminan obstruyendo la arteria, lo que lleva a un derrame cerebral, ataque cardíaco o paro cardíaco repentino, dijo Tabas.
"Es el tapón de plaquetas lo que nos atrapa", señaló Tabas. En teoría, restaurar la eferocitosis a niveles saludables podría prevenir la muerte del tejido y la ruptura de la placa, pero los científicos primero deben comprender cómo los macrófagos completamente funcionales consumen tantas células.
Entonces Tabas y sus colegas organizaron una cena para macrófagos humanos, completa con un buffet de células muertas.
Para agarrar una comida, los macrófagos usan una proteína llamada Rac1 para construir filamentos fibrosos que se extienden desde su cuerpo celular. Los filamentos se adhieren a los cadáveres celulares y los enrollan en el macrófago, donde las células fallecidas se descomponen en sus partes componentes. Mientras consume esta merienda, el macrófago también digiere algunas de sus propias proteínas Rac1. El Rac1 restante debe revitalizarse antes de que el macrófago pueda tomar otra comida, descubrió el equipo, pero primero, la célula requiere algo para avivar su apetito.
Resulta que la primera comida devorada por un macrófago ayuda a estimular a la célula a comer cada vez más. Las proteínas en las células muertas se descomponen en aminoácidos individuales, incluido uno llamado arginina. Una enzima absorbe la arginina, la transforma en una molécula llamada ornitina y luego pasa ese producto a una segunda enzima. La ornitina se convierte en putrescina, que, a su vez, desencadena una reacción en cadena que impulsa a cualquier Rac1 restante a volcarse a toda marcha y construir filamentos de manera más eficiente que antes. El Rac1 en aumento permite que los macrófagos persigan más alimentos.
Aprovechar los macrófagos hambrientos
El equipo intentó bloquear la producción de putrescina en macrófagos humanos y de ratón y descubrió que las células ya no podían consumir múltiples comidas de una sola vez. Los investigadores se preguntaron cómo los niveles bajos de putrescina podrían contribuir a la aterosclerosis. En un modelo de ratón de la enfermedad, el equipo descubrió que los animales con síntomas avanzados carecían de un componente clave en la línea de producción de putrescina: la enzima que transforma la arginina en ornitina, conocida como arginasa-1.
En un intento por tratar a los animales, el equipo agregó dosis bajas de putrescina directamente al agua potable de los animales. (Cuando se disuelve y se administra en dosis bajas, el compuesto súper apestoso ya no emite un olor desagradable.) Después del tratamiento, los macrófagos de ratón parecían consumir células de manera más eficiente, y las placas de los animales comenzaron a encogerse.
Para conectar los puntos de ratones a humanos, el equipo también tomó muestras de macrófagos de personas con aterosclerosis temprana y avanzada y observó un patrón similar: los macrófagos de aquellos con la enfermedad más avanzada estaban equipados con menos arginasa-1. Dado que la formación de putrescina funciona de manera muy similar en ratones y humanos, en teoría, los tratamientos que manipulan esa formación podrían tratar la aterosclerosis.
"No impulsaría la putrescina como tratamiento", específicamente, pero podrían desarrollarse otras terapias para aumentar la eferocitosis de otras maneras, dijo Tabas. En dosis altas, la putrescina puede ser tóxica para personas y animales y causar problemas gastrointestinales, dijo. El punto principal es que la eferocitosis, cuando se desarrolla adecuadamente, ayuda a mantener la salud humana y prevenir enfermedades, dijo Tabas.
Es posible que "se pueda conducir la conversión de las células a una situación que induzca más eferocitosis y reparación de arterias dañadas", dijo a Live el Dr. Ira Goldberg, director de la División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo de la NYU Langone Health. Ciencia en un correo electrónico. "Más importante, es probable que este proceso sea similar al que ocurre en otras situaciones que la muerte celular", dijo Goldberg, que no participó en el nuevo estudio.
Por ejemplo, la investigación sugiere que la eferocitosis sale mal en enfermedades autoinmunes como el lupus, en las cuales las células muertas se acumulan en los ganglios linfáticos y alteran la función de las células inmunes. Las células cancerosas evitan que los macrófagos las coman enviando las llamadas señales de "no me comas", por lo que aumentar la eferocitosis en los sitios del tumor podría servir como una forma específica de tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, por ahora, la comprensión de la eferocitosis podría marcar un "avance importante" en el tratamiento de la enfermedad cardíaca, dijo Leeper.
"La importancia de una vía vinculada a la enfermedad cardiovascular no puede ser exagerada ... Básicamente, todos los adultos en el mundo occidental tienen algún tipo de aterosclerosis", dijo Leeper. Las plagas pueden comenzar a desarrollarse ya en la adolescencia, dijo. El mismo Leeper desarrolló recientemente un medicamento que ayuda a los macrófagos a reconocer y comer células moribundas en ratones con aterosclerosis. A medida que los científicos continúan descubriendo las diversas reacciones químicas involucradas en la eferocitosis, los desarrolladores de medicamentos pueden aprender a promover el proceso a través de varias terapias.
Leeper dijo que la línea de investigación podría algún día dar lugar a tratamientos para abordar "varios de los principales asesinos del mundo".
